Un homme accusé sans raison valable va vivre un cauchemar. Pour le sortir de cette situation, son frère va organiser un plan et le faire évader.
Lincoln Burrows, est accusé à tort d’avoir tué le frère de la vice-présidente des États-Unis. Condamné à mort, il est incarcéré dans le pénitencier d’État de Fox River, dans l’attente de son exécution. Son frère, Michael Scofield, un ingénieur, est convaincu de son innocence et va l’aider à s’évader avant la date. Pour cela, il conçoit un plan pour sortir de prison, et se fait tatouer les plans de celle-ci sur le torse, le dos et les bras, ainsi que des informations à l’évasion et à la cavale, puis commet un braquage afin d’y être incarcéré à son tour. Une fois emprisonné à Fox River, Michael met en marche son plan afin de rendre la liberté à son frère.
Toutefois, des événements viendront entraver le plan d’évasion que Michael Scofield a élaboré. Les deux frères devront faire face aux agissements du Cartel, une organisation qui s’avère être à l’origine de la conspiration qui a conduit Lincoln dans le couloir de la mort. Prêts à tout pour que Burrows soit exécuté comme prévu, les agents du Cartel et des services secrets vont causer bien des ennuis aux deux frères, et ce même après leur évasion. De plus, ils devront faire équipe avec des détenus dans le plan initial.